作成： 1996/09/24 福田 寛
データ番号 ：040027
放射線生物学的解析にもとづく悪性黒色腫の熱中性子捕捉治療法
目的 ：放射線生物学的、放射線腫瘍学的解析に基づくがんの熱中性子捕捉治療法を確立する。
放射線の種別 ：アルファ線,ガンマ線,中性子
放射線源 ：研究用原子炉、医療用原子炉
フルエンス（率）：(1.0-3.0 )x 109 n/cm2/sec(臨床治療に必要な中性子フラックス)
(1.0-1.5 )x 1013 n/cm2(がんの治療線量)
利用施設名 ：京都大学原子炉(KUR)、武蔵工業大学原子炉(MuITR)
照射条件 ：室温
応用分野 ：がんの熱性子捕捉治療
概要 ：
癌のホウ素熱中性子捕捉治療法(BNCT)を実用化するには腫瘍に対する効果と正常組織の障害を考慮した放射線治療計画が必要である。悪性黒色腫のBNCTを行うために、まず1)悪性黒色腫の根治線量と正常組織の耐容線量を文献から推定し、次に2)血液、皮膚、腫瘍内のホウ素濃度の動態を実際の患者で評価して、これらを考慮した3)治療線量の最適化の方法を提案した。またこの方法を実際に応用してその治療結果の評価を行った。
詳細説明 ：
熱中性子に対して核反応断面積の大きいホウ素-10(10B)に熱中性子を照射すると(n,α)反応によって高LETのα粒子が放出される。この粒子の組織内での飛程が約10mm程度であることから、癌に特異的に集積する各種のホウ素化合物があれば、正常組織に障害を与えない放射線治療が可能となる。このホウ素熱中性子捕捉治療法(BNCT)は、わが国を中心に悪性脳膠腫、悪性黒色腫の治療に用いられており、現在までに150例を越す治療が行われている。しかし、BNCTは原理的には優れているが解決すべき問題が数多くある。この論文では、放射線生物学的、放射線腫瘍学的解析にもとづいた悪性黒色腫のBNCT治療計画を提唱し、これを実際の治療に応用したものである。
放射線治療においては、腫瘍に対しては根治線量線以上を照射し、正常組織に対しては耐容線量以下にとどめるのが原則である。そこでまず悪性黒色腫の根治線量を推定した。X線の分割照射による治療成績データから得られた悪性黒色腫のα／β値、ETD(extrapolated total dose)値と治癒率との関係から、一回照射での根治線量を25 RBE-Gy以上と推定した。また 、過去のX線照射データから皮膚の耐容線量として、一回照射で18 RBE-Gyを採用した。
次に、治療にあたっては「腫瘍中の10B濃度にかかわらず常に周囲正常皮膚の耐容線量(18 RBE-Gy)を照射すること」を基本方針とした。これは、腫瘍中の10B濃度が十分に高いかどうか精度よく推定できないからである。この方針に基づいて、実際に治療しようとする一例について上記の条件を満たす中性子フルエンスを最適化する方法について検討した。そのためには、皮膚の10B濃度動態を推測する必要があり、まず手術が予定された患者に10B-BPAを投与して、血液、皮膚および腫瘍内における10B濃度の動態を測定した。その結果、正常皮膚／血液比は化合物投与終了直後で1.2前後で、その後徐々に上昇して数時間後には1.3-1.5となった。また、腫瘍／血液比は、投与終了後の時間にかかわらず2.5-4.0であった。このことは、腫瘍中10B濃度は血液濃度の平行に減少することを示しており、照射は10B-BPA投与終了後、できるだけ早いタイミングで行うこととした。
外科手術と異なり、実際に治療照射中の患者で実測できるのは血液10B濃度だけである。熱中性子照射開始15-30分後に採血を行い血液濃度を実測し、この値と皮膚／血液比(1.2-1.3)を掛けて皮膚濃度を計算した。皮膚濃度がわかれば、皮膚に18 RBE-Gyを与える中性子フルエンスは計算により求めることができ、これを治療線量とした。次に採血と同時に皮膚表面で実測した中性子フラックスの値から、必要な中性子フルエンスを得るための照射時間を決定した。
表1 Radiation dose and local control of the tumor.（原論文2より引用。 Reproduced, with permission of the copyrighter and the authors,from Cancer Neutron Capture Therapy, ed Y.Mishima, Plenum Press, New York (1996), H.Fukuda, Y.Mishima, J.Hiratsuka, C.Honda, N.Wadabayashi, T.Kobayashi, K.Yoshino, H.Karashima, J.Takahashi, Y.Abe, K.Kanda, M.Ichihashi, Table 3 (Data source 2, pp.669), Copyright (1996) by Plenum Publishing Corp.）
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Case Dose to the tumor Tumor
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Gy RBE-Gy response
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NCT-7 12.5-15.3 27.8-34.9 NC
NCT-8 18.0-20.7 33.7-40.7 CR
NCT-10 17.1-18.0 39.0-41.3 CR
NCT-11 18.9-19.7 44.1-46.1 CR
NCT-12 10.0-11.6 20.4-24.5 CR
NCT-13 12.9-13.8 27.7-31.1 PR
NCT-14 9.2-12.4 20.4-28.4 CR
NCT-15 17.2-31.9 32.0-68.7 PR
NCT-16 27.9-30.7 64.9-71.9 CR
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CR:complete regression,NC:no charge,
PR:partial regression,
このような方式に基づいて9例の悪性黒色腫の治療を行った。表-1に治療を行った患者の腫瘍吸収線量と局所効果を示した。腫瘍／血液比を3と仮定して計算した腫瘍の吸収線量(RBE線量)は、20-65 Gyであり、根治線量として想定した25 RBE-Gyを下回ったのは1例だけであった。局所制御率は、CRは9例中6例、PRは2例であり、悪性黒色腫が放射線抵抗性のがんであることを考慮すると、局所制御率はかなり良好といえる。表-2は皮膚の吸収線量と皮膚急性反応を示したものである。皮膚の吸収線量は13.2-38.6 RBE-Gyで、想定した皮膚の耐容線量18 RBE-Gyを越えたのは3例である。皮膚反応ではscore 4以上を示したのは5例であった。しかし、回復不能な障害を示したのは1例だけで、4例は完全に回復した。
表2 Radiation dose and damage to the skin.（原論文2より引用。 Reproduced, with permission of the copyrighter and the authors, from Cancer Neutron Capture Therapy, ed Y.Mishima, Plenum Press, New York (1996), H.Fukuda, Y.Mishima, J.Hiratsuka, C.Honda, N.Wadabayashi, T.Kobayashi, K.Yoshino, H.Karashima, J.Takahashi, Y.Abe, K.Kanda, M.Ichihashi, Table 4 (Data source 2, pp.669), Copyright (1996) by Plenum Publishing Corp.）
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Case Dose to the skin Field size Maximum
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Gy RBE-Gy cm2 skin score
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NCT-7 8.0- 9.6 16.5-20.5 250 3.0-4.0
NCT-8 13.3-14.8 22.0-25.9 50 4.0-5.0
NCT-10 9.8-10.3 20.9-22.0 28 3.0
NCT-11 10.4-10.8 22.9-23.9 18 3.0
NCT-12 7.1- 8.0 13.2-15.6 20 3.0-4.0
NCT-13 8.4- 9.2 16.5-18.4 19 3.0
NCT-14 7.3- 8.7 15.6-19.1 14 3.0
NCT-15 15.1-16.5 26.8-30.3 22 4.0
NCT-16 13.5-17.4 28.8-38.6 28 4.0
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Score3:slight moist desquamation,edema.Score4:severe moist
desquamation,healing ulceration.Score5:exfoliative dermatitis,
non-healing ulceration or necrosis.
以上の結果から、最初に設定した腫瘍の根治線量、皮膚の耐容線量、および皮膚の耐容線量を治療線量とする治療計画法が概ね妥当であったことを示している。
コメント ：
従来、BNCT治療における照射タイミング(化合物投与と照射の間隔)および中性子フルエンスの最適化は経験的に決定されてきた。本論文で提唱された放射線生物学的、放射線腫瘍学的観点および化合物の薬物動態を考慮して決定する方法は、治療を客観的、科学的に行う点で意義がある。
原論文１ Data source 1：
Boron neutron capture therapy of malignant melanoma using 10B-paraborono-phenylalanine with special reference to evaluation of radiation dose and damage to the normal skin.
F.Fukuda, J.Hiratsuka, C.Honda, T.Kobayashi, K.Yoshino, H.Karashima, J.Takahashi, Y.Abe, K.Kanda, M.Ichihashi and Y.Mishima
Department of Nuclear Medicine and Radiology, Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University, 4-1 Seiryo-machi Aoba-ku Sendai 980-77, Japan
Radiation Research, vol.138, 435-442 (1994)
原論文２ Data source 2：
BNCT of malignant melanoma - radiobiological analysis and data comparison with conventional radiotherapy
H.Fukuda, Y.Mishima, J.Hiratsuka, C.Honda, N.Wadabayashi, T.Kobayashi, K.Yoshino, H.Karashima, J.Takahashi, Y.Abe, K.Kanda, and M.Ichihashi
Department of Nuclear Medicine and Radiology, Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University, 4-1 Seiryo-machi Aoba-ku Sendai 980-77, Japan
Cancer Neutron Capture Therapy, ed Y.Mishima, Plenum Press, New York, 1996
参考資料１ Reference 1：
The role of chemistry in the development of boron neutron capture therapy of cancer.
M.F.Hawthorne
Department of Chemistry and Biochemistry, University of California, 405 Hilgard Avenue, Los Angeles, CA 90024,USA
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol.32, 950-984 (1993).
参考資料２ Reference 2：
Boron-neutron capture therapy for tumor.
H.Hatanaka
Department of neurosurgery, Teikyo University, 2-11-1 Kaga, Itabashi-ku,
Tokyo 173, Japan
Glioma. eds by ABMF Karim and ER Laws, p.233-249, Springer-Verlag (1991).
参考資料３ Reference 3：
New dimensions of boron thermal neutron capture therapy in neurosurgery.
H.Hatanaka
Department of neurosurgery, Teikyo University, 2-11-1 Kaga, Itabashi-ku, Tokyo 173, Japan
Advances in Neutron Capture Therapy, ed by A.H Soloway et al., Plenum Press, (1993).
参考資料４ Reference 4：
Treatment of malignant melanoma by single thermal neutron capture therapy with melanoma-seeking 10B-compound.
Y.Mishima, C.Honda, M.Ichihashi, H.Obara, J.Hiratsuka, H.Fukuda, H.Karashima, T.Kobayashi, K.Kanda, K.Yoshino
Department of Dermatology, Kobe University School of Medicine, Chyuo-ku Kobe 650, Japan
Lancet, vol.12, 388-389 (1989).
参考資料５ Reference 5：
Advances in the control of human cutaneus primary and metastatic melanoma by thermal neutron capture therapy.
Y.Mishima, M.Ichihashi, C.Honda, M.Shiono, T.Nakagawa, H. Obara,
J.Shirakawa, J.Hiratsuka, K.Kanda, T.Kobayashi, T.Nozaki, O.Aizawa, T.Sato, H.Karashima, K.Yoshino, H.Fukuda
Department of Dermatology, Kobe University School of Medicine, Chyuo-ku Kobe 650, Japan
Progress in Neutron Capture Therapy
参考資料６ Reference 6：
Medical application of reactors, BNCT
K.Kanda
Research Reactor Institute, Kyoto University, Kumatori-cho, Sennan-gun, Osaka 590-04, Japan
JAERI-M, 94-02, 415-426 (1993).
キーワード：悪性黒色腫、放射線治療、熱中性子捕捉治療、熱中性子、原子炉、ホウ素、
Malignant melanoma, radiotherapy, thermal neutron capture therapy, thermal
neutron, nuclear reactor, boron
分類コード：040103