作成： 2000/11/16 関 育也
データ番号 ：030206
放射能標識モノクローナル抗体により標識した白血球による虫垂炎診断
目的 ：白血球に特異的に結合するRI標識抗体を用いた炎症診断剤の説明
放射線の種別 ：ガンマ線
応用分野 ：医学、診断
概要 ：
欧米における虫垂炎診断は、医療保険制度などの違いから日本より高い診断精度が要求される。その診断法の一つとして、体外で放射能標識した白血球を用いた核医学診断がある。この方法は、診断の特異性や精度の点で高い有用性を有するが、煩雑な操作が伴う欠点を持つ。最近白血球に特異的結合するモノクローナル抗体を放射能標識した製剤が開発され、良好な臨床成績を示した。この体外標識白血球と同等以上の診断能をもちながら、これを凌ぐ操作性を有する標識抗体法の内容を説明する。
詳細説明 ：
1. 虫垂炎診断に使用される現在の核医学診断剤
虫垂炎は、手術による切除で完治し予後の極めて良い炎症疾患である。しかし、誤診に基づく不要な経過観察で予後不良の腹膜炎を併発させたり、無益な開腹手術が実施されたりする医療過誤の可能性が指摘されている。そのため、欧米では医療保険制度の違いもあって、虫垂炎に対する手術を施行する前の確認として核医学検査が行われている。
現在虫垂炎診断に利用される核医学診断剤は、111In-オキシン液や99mTc-HMPAO(Tc99m-hexamethyl-propylene amine oxime)である。これらは、いずれも患者血液から採取した白血球を体外で11In-オキシンあるいは99mTc-HMPAOで標識し、しかるのち患者体内に戻し、数時間から数十時間後にガンマカメラにより撮像する。これは、白血球が炎症巣に集積することを利用し、その標識白血球の局所集積を画像化する検査である。この方法は、感度・特異性・診断精度に優れているが、血液採取〜白血球分離〜放射能標識〜精製〜再投与という煩雑な操作が必要で、その作業に最低3時間はかかり使い勝手が悪い。虫垂炎は早期に診断決定すべき疾患であり、かつ容易な薬剤調製、迅速な診断、医療事故の防止に役立つ診断剤の出現が待たれていた。
2. 新しいモノクローナル抗体診断剤
白血球の放射能標識は、白血球に特異的に結合するRI標識抗体を静脈内に投与し、白血球への結合を血液中で行えば、煩雑な操作は不要となる。このような考え方で、現在まで様々な検討がなされたきた。米国では、ヒト好中球の細胞膜上に恒常的に発現する糖鎖抗原CD15(LeX)に対するマウスIgMモノクローナル抗体を利用する研究開発が行われ、以下右欄の特徴を持つ99mTc標識抗CD15抗体製剤が開発された。
表1 インビボ白血球標識製剤である99mTc標識抗CD15抗体製剤(LeuTechTM)の特徴
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111In-オキシン 99mTc-抗CD15モノクローナル抗体
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至適撮像時間は24時間後 投与4〜8分後より撮像可能
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血液採取→白血球分離→放射能標識→精製→投与 キット製剤を放射能標識→投与
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血液に関わる疾患の感染の可能性 血液操作なし
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111Inによるやや不明瞭な画像 99mTcによる明瞭な画像
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>$ 1,000/1回の診断 より安価な診断費用となる可能性大
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Gratzらは、本剤を用いた感染症患者17名による臨床研究で、対照薬となった99mTc-HMPAO標識白血球の感度：91%、特異性：82%という成績に対し、99mTc標識抗CD15抗体で感度：95%、特異性：96%という高い成績を示した。抗体製剤は、肝臓、脾臓、腎臓、骨髄へ集積を示したが、これは99mTc-HMPAO標識白血球でも同様に観察された。全身と赤色骨髄の被曝放射線当量は各々1.1x10-2 cGy/37 MBq と 5.3x10-2 cGy/37 MBqであった。マウス抗体のヒトへの投与において安全性上留意すべき点は、投与された異種抗体がヒト抗マウス抗体(HAMA, Human Anti Mouse Antibody)を生成することある。彼らは、抗体投与後のHAMA生成を検査したが、その発生はなかったと報告している。Rypinsらは、虫垂炎患者40名、非虫垂炎患者58名による鑑別診断能の検討を行い、感度：98%、特異性：84%、精度：90%であったとしている。虫垂炎患者の50%以上が投与後4分で陽性結果であり、1時間で全ては陽性となっている。エントリーされた患者の疾患などにより臨床成績は左右されるが、99mTc標識抗CD15抗体に関する他の臨床報告でも、99mTc-HMPAO標識白血球と同等以上の成績を示している。
この99mTc標識抗CD15抗体製剤(LeuTechTM)は、欧米で市販予定となっている。図1と図2に本剤の虫垂炎における臨床結果を示す。
図1 Negative Appendicitis (F 51)
Preliminary diagnosis was appendicitis
LeuTech scans at 1 hr. were negative
CAT scans indicated urethral obstruction, later confirmed by surgery（原論文3より引用）
図2 Positive Appendicitis (M 22)
Preliminary diagnosis was appendicitis
LeuTecha scans were positive within 2 min.'s
Surgery confirmed appendicitis with rupture of the appendix （原論文3より引用）
図1の非虫垂炎患者の腹部には、集積像がみられないが、図2の虫垂炎患者の右側腹部（矢印）に集積が見られ、抗体の結合した白血球が集積していることを示している。
コメント ：
炎症の活動性評価は、一般的な画像診断時術であるCTやMRIでは難しい。一方、インビトロ検査は炎症性疾患の存在を確定できるがその疾患部位を示すことは難しく、他の炎症性疾患を併発する場合にはしばしば無力となる。核医学による診断は、炎症局所の特定とその活動性が同時に診断できることが大きな利点といえる。
原論文１ Data source 1：
Intraindividual comparison of 99mTc-labelled anti-SSEA-1 antigranulocyte antibody and 99mTc-HMPAO labelled white blood cells for the imaging of infection.
Gratz S, Behr T, Herrmann A, Dresing K, Tarditi L, Franceschini R, Rhodes B, Sturmer KM, Becker W
Department of Nuclear Medicine, University of Goettingen, Germany.
Eur J Nucl Med 1998 Apr;25(4):386-93
原論文２ Data source 2：
Scintigraphic determination of equivocal appendicitis.
Rypins EB, Kipper SL
Department of Surgery, Tri-City Medical Center, Oceanside, California, USA.
Am Surg 2000 Sep;66(9):891-5
原論文３ Data source 3：
Radiolabeled monoclonal antibody for infection imaging
Palatin Technologies, Inc.
http://www.palatin.com/leutech.htm
参考資料１ Reference 1：
Neutrophil-specific 99mTc-labeled anti-CD15 monoclonal antibody imaging for diagnosis of equivocal appendiciti
Kipper SL, Rypins EB, Evans DG, Thakur ML, Smith TD, Rhodes B
Department of Radiology, University of California, San Diego, USA.
)J Nucl Med 2000 Mar;41(3):449-55
参考資料２ Reference 2：
The role of radiolabeled leukocyte imaging in the management of patients with acute appendicitis.
Kipper SL
Department of Imaging, Tri-City Medical Center, Oceanside, California 92056, USA.
Q J Nucl Med 1999 Mar;43(1):83-92
キーワード：核医学 nuclear medicine, 画像診断 diagnostic imaging, 放射性医薬品 radiopharmaceutical, モノクローナル抗体 monoclonal antibody, テクネチウム-99m Tc-99m, 炎症 inflammation, 感染症 infection, 虫垂炎 appendicitis, 白血球 leukocyte, 好中球 neutrophil, 抗原 antigen
分類コード：030301, 030502, 030403