作成： 1999/01/25 関口 正之
データ番号 ：010127
医療用包装材料の放射線滅菌の適合性
目的 ：放射線滅菌に適合した医療用包装材料の開発
放射線の種別 ：ガンマ線,電子,エックス線
放射線源 ：60Co線源、電子加速器(6MeV)
線量（率） ：20-40kGy(6kGy/hr), 25-100kGy, 0.6kGy/h
照射条件 ：空気中、真空中、常温
応用分野 ：食品照射、医療用具滅菌、高分子の改質、高分子の材料評価
概要 ：
放射線滅菌に適合した医療用包装材料では、機械的特性の変化や照射により生成する異臭や着色、分解生成物の液体への溶出と製品への移行が、品質や安全性、商品性に影響を与える。薄い包装材料は、特に照射時の酸化劣化が大きいので、ポリマー及び各種添加剤の特性を評価・選択し、滅菌条件を含め適正な使用方法を確立することが必要となる。また、長期の安定性を検証するための迅速な材料評価方法の開発も求められてきている。
詳細説明 ：
医療用包装材料では、機械的特性の変化や生成する異臭や着色、分解生成物の溶出が品質や安全性、商品性に影響を与える。包装材料は、照射時に酸化劣化を受けやすいのでポリマー及び各種安定剤の特性を評価・選択し、適正な使用方法を確立する必要がある。フィルムのシールも無菌性を維持する重要な要素である。医療製品用のポリマーには、PVCが最も広く用いられ、他にHDPE,LDPE,PPも使用される。医療用の包装材料にはPETやNylonが多く使用されている。最近では、メタロセン触媒で合成された低価格のPEやPPは、放射線や高圧蒸気滅菌にも適合し、PVCに代わる包装材料として注目を集めている。包装材料の安定性は、ポリマーの特性、安定剤及び加工、照射条件により影響を受ける。
Shangらは、等温酸化誘導時間(OIT)、ポリマー中の添加剤の照射後の変化を調べ、PVCの安定剤(エポキシ化オイル)やPPの酸化防止剤(フェノール系)濃度とOITが、正の直線関係を持つことを見出している。また、熱安定性の高いPVCは、滅菌の有無に拘わらずOITが高く、安定剤の使用量も多いことを確認するなど、材料の安定性と添加物の変化について有益な知見を得ている。HDPEについて、OITと酸化防止剤濃度との関係を図1に示す。
図1 HDPE OIT dependence on antioxidant concentration.（原論文1より引用）
両者には正の直線関係が認められ、OIT法で酸化劣化の迅速な評価が可能なことを示した。ポリマー中の低分子量物質の照射による挙動に関して、Yagoubiらは、電子線照射したPEVAの添加剤やNylon 6中の残存モノマー(カプロラクタム)と重合開始剤(アミノカプリン酸)の消長を報告した。PEVAの添加剤の内、Irganox1076とIrganox1010はBHTへ分解し、著しく減少するが生成したBHTの酸化防止機能のため製品の安定性は保たれることを示した。Nylon 6についての残存モノマーと重合開始剤の照射による変化を図2に示す。
図2 β irradiated behaviour of monomers within polyamide 6. (A) ε caprolactam, (B) Amino caproic acid. （原論文2より引用。 Reproduced from Nucl. Instr. and Meth. in Phy. Res., B 105, p340-344(1995), Fig.4(p.343), N. Yagoubi, A. Baillet, F. Pellerin, D. Ferrier, Physico-chemical behaviour of βirradiated plastic materials currently used as packagings and medical products; Copyright(1995), with permission from Elsevier Science.）
照射によりカプロラクタムは減少し、アミノカプリン酸は50kGyを境に増加に転じた。低線量でモノマーは重合し減少するが、高線量ではポリマーの分解でカプリン酸が生成されるとした。さらに、未反応のオリゴマーは、50kGyを越える線量で重合により消失した。また、Ekenらは厚さと結晶化度の異なるPPフィルムを作成し、ガンマ線照射後の酸化劣化に関与する結晶化度と厚さ、酸素拡散係数(D)に関して特徴的な報告をしている(表1)。
表1 The dependence on the crystallinity and thickness of the diffusion coefficient of oxygen into 25kGy irradiated PP films. （原論文3より引用。 Reprinted from Radiat. Phys. Chem., Vol.46, No.4-6, p809-812(1995), Tab.1(P.811), E. Eken, S. Turhan, Y. Kaptan, O. Guven: DIFFUSION OF OXYGEN INTO IRRADIATED POLYPROPYLENE FILMS, Copyright (1995), with permission from Elsevier Science.）
-------------------------------------------------------------
Diffusion Coefficient
Film Thickness (10-7cm2/s)
(10-4cm) ---------------------------------------------
Annealed Quenched to Quenched to
45% cryst. Water+Ice Liquid Nitrogen
38% cryst. 33% cryst.
-------------------------------------------------------------
95 2.4 4.5 7.2
135 1.7 3.5 5.3
150 1.4 3.0 4.5
200 0.9 1.2 1.5
-------------------------------------------------------------
Dはフィルムの結晶化度に反比例し、同一結晶化度のフィルムでは、厚いものほどDが減少した。厚さが200μm以上のフィルムでは、結晶化度の違い(成形時の冷却速度に依存)にかかわらずDは一定値に近づくことも確認し、本評価方法の実用面への利用も期待される。揮発性物質や溶出物については、Deschenesらの事例を示す。照射した多層型フィルムに充填した水の官能試験では、低線量(1kGy)で有意な結果を示した。また、ガンマ線は電子線に比べ揮発性物質の生成量・種類だけでなく、ヘプタン抽出物も多くなる。ヘプタン抽出物は空気中より水充填中照射の方が少なく、電子線では1及び5kGyより10kGyの照射試料の方が減少した。酸素拡散は水充填試料や高線量率照射では抑えられ、高線量照射では架橋反応も関与すると推定されている。LDPEからの分解生成物についてはAzumaらが詳細な報告を行っている他、安定剤、滑剤(天然オイル)の放射線分解に由来するものも知られている。
このように、使用環境や照射条件が材料安定性に大きな影響を与えている。シェルライフ予測に関しては、Wooらは加熱による加速試験に依存するのでなく、材料に応じて適正な因子(伸び、分子量変化、クリープ破断時間)を選択し、これら因子の基本となる分子挙動とリアルタイム試験との相関を重視すべきと報告している。JonesらもスバンボンドHDPEと各種フィルムとのシール特性(引張強度やシールの光学的評価、低温耐性、滅菌クリープ)を調べ、同様にリアルタイム試験との相関を重視すべきとしている。
コメント ：
現在、最終滅菌製品の包装材料に関しては、ISO 11607(1997年)が、放射線滅菌対応の材料についてはISO 11137の付属書A(1995年)がそれぞれ国際標準化機構(ISO)により発行され、必要な品質を確保するための材料の選択、工程管理、試験等についての国際的な指針となっている。放射線滅菌に適合した医療用包装材料には、物理的強度の高い材料の開発だけでなく、利便性や視認性、加工性、湿度及び環境バリア性、発塵性、多様な材料との接合性、シールの完全性が問われる。医薬品やウエット製品を対象とする場合は、包装材料の分解生成物の移行やポリマーにトラップされたフリーラジカルが製品と反応を起こすことがないかどうかといったことも問題となる。多様な医療製品の包装を可能とするデザインの自由度と生産性に直結する加工特性(押出、成形、接着、シール、アッセンブリ等のし易さ)、経済性(性能-コストバランス)、生物適合性、十分なシェルライフを持つことが実用性からの選択基準となる。なお、包装材料を構成するポリマーと各種添加物、成形加工条件、照射条件は前述の性質に大きな影響を与えることが知られており、開発と選択にあたっては、放射線滅菌される医療製品と包装材料の適合性の評価や材料の経時変化の評価方法とその効率化(加速試験)が重要である。また、使用後の廃棄処理に当たって、環境への負荷を低減できるような材料の開発と製品設計も今後必要とされる。
原論文１ Data source 1：
RADIATION STERILIZATION COMPATIBILITY OF MEDICAL PACKAGING MATERIALS
Sherwin Shang, Michel T. K. Ling, Stanley P. Westphal,and Lecon Woo
Baxter Healthcare, Round Lake, IL 60073 USA
ANTEC, 508, p2863(1997)
原論文２ Data source 2：
Physico-chemical behaviour of βirradiated plastic materials currently used as packagings and medical products
N. Yagoubi, A. Baillet, F. Pellerin, D. Ferrier
Center d'Etudes Pharmaceutiques, Laboratoire de Chimie Analytique III, Rue J. B. Clement, F-92290 Chatenay-Malabry, France
Nucl Instr. and Meth. in Phy. Res., B 105, p340(1995)
原論文３ Data source 3：
DIFFUSION OF OXYGEN INTO IRRADIATED POLYPROPYLENE FILMS
E. Eken, S. Turhan, Y. Kaptan, O. Guven
Ankara Nuclear Research & Training Center, Saray, 06105, Ankara, Hacettepe University, Dept. of Physics, Beytepe, 06532,Ankara
Radiat. Phys. Chem., Vol.46, No.4-6, p809(1995)
参考資料１ Reference 1：
第2章 医薬品包装における安全衛生設計
高橋 亨
藤森工業株式会社 研究所
コンバーティングのすべて -過去から未来へ-, p1101, 加工技術研究会(1993)
参考資料２ Reference 2：
PACKAGING FILM INOVATIONS IN POLYMER FILMS FOR MEDICAL PACKAGING
R. J. BOCKSERMAN
Conatech Consulting Group, Inc., Creve Coeur, MO,USA
Med. Plast. Biomat., 3(4), p96(1996)
参考資料３ Reference 3：
Selecting Materials for Medical Products: From PVC to Metallocene Polyolefins
Sherwin Shang and Lecon Woo
Baxter Healthcare, Round Lake, IL 60073 USA
Med. Dev.& Diag. Ind., 18(10), p132(1996)
参考資料４ Reference 4：
IRRADIATION OF A BARRIER FILM: ANALYSIS OF SOME MASS TRANSFER ASPECTS
L. DESCHENES, A. ARBOUR, F. BRUNET, M. A. COUT, G. J. DOYON, J. FORTIN AND N.RODRIGUE
Food Research and Development Center, Agriculture and Agri-Food Canada, 3600 Casavant Blvd., Saint-Hyacinthe, Canada, J2S 8E3
Radiat. Phys. Chem., Vol.46, No.4-6, p805(1995)
参考資料５ Reference 5：
The Effect of Sterilization and Accelerated Aging on Heat-Seal-Coated, Spunbonded HDPE: A Case Study
Erin Jones
Perfectseal Inc., Philadelphia, PA, USA
Med. Plast. Biomat., 4(5), p43(1997)
参考資料６ Reference 6：
Shelf-Life Prediction Methods and Applications
LECON WOO, JOSEPH PALOMO, MICHAEL T. K. LING, EDDIE K. CHAN, AND CRAIG STANFORD
Baxter Healthcare, Round Lake, IL 60073 USA
Med. Plast. Biomat., 3(2), p36(1996)
参考資料７ Reference 7：
放射線滅菌の現状と展望 6.包装材料
古田雅一
大阪府立大学先端科学研究所応用生体科学部門 人工生体組織研究分野,599-8579 大阪府堺市学園町1-2
RADIOISOTOPES, 47, P264(1998)
参考資料８ Reference 8：
わが国における包装材料の放射線滅菌の現状と未来
武久正昭
ラジエ工業株式会社、群馬県高崎市大八木町168
放射線滅菌研究委員会第8回講演会要旨集, p35, (社)日本アイソトープ協会、東京(1997)
参考資料９ Reference 9：
Sterilization of health care products - Requirements for validation and routine control - Radiation sterilization
International Organization for Standardization
Geneve, Switzerland
ISO International Standard No.11137(1995)
参考資料10 Reference 10：
Packaging for terminally sterilized medical products
International Organization for Standardization
Geneve, Switzerland
ISO International Standard No.11607(1997)
キーワード：放射線滅菌、包装材料、放射線脆化、添加剤、着色、照射臭、有効期限
radiation sterilization, packaging materials, radiation brittlement, additives,
discoloration, rancid, shell life
分類コード：010107, 010401, 010402