作成： 1999/01/25 関口 正之
データ番号 ：010126
医療用具の放射線滅菌についての規格基準
目的 ：放射線滅菌の国際規格の確立と科学的検証
放射線の種別 ：エックス線,ガンマ線,電子
放射線源 ：60Co線源,電子加速器(5MeV-10MeV),X線
線量（率） ：6-30kGy
照射条件 ：大気中、常温
応用分野 ：医療用具、医薬品滅菌、ラボウエア滅菌、衛生材料の滅菌、包装材料の滅菌
概要 ：
現在医療用具の滅菌線量設定では、ISO放射線滅菌規格との整合性が要求される。同一の理論的背景を持つISO 11137のMethod 1と25kGyの実証(ISO 13409)は、製品バイオバーデン(BB)の抵抗性をISOの標準抵抗性分布(SDR)と比較・評価し滅菌線量を確立する。しかし、低BB製品や特殊な抵抗性分布をもつ製品への適用に課題を残しており、簡易で対象の広い代替法の開発が望まれる。最近、実用的な改善案も提案されてきている。
詳細説明 ：
従来日本では、放射線滅菌の指標菌又は製品BB（バイオバーデン；微生物汚染数）の最強菌のD10値とBB数からログ式により滅菌線量を求めてきた。しかし、サンプル数や最強菌選択方法が明確でなく、抵抗性評価が十分でないためISOでは容認されなかった。ISOの方法は、GMP(製造工程管理規定)への適合や自然状態のBBの抵抗性評価、推計学に基づく線量設定・定期的監査とドジメトリックリリースの導入などで信頼性を高めた。最近では、実用性を考慮してISO/TR 15843とISO/TR 15844の技術レポートも用意されてきている。
欧州規格(EN552)や日本の滅菌バリデーションガイドラインも、ISO滅菌線量設定法を一方法として承認した上で、不十分な内容を補完する独自の規定を設け対応してきている。
ISO滅菌線量設定法(ISO11137 附属文書Bに収載されるMethod 1,Method 2)の確立にあたっては、ほぼ同一の内容を持つ米国AAMIガイドラインの適用実績がHansenらより報告された。米国内でのガンマ線滅菌製品への適用実績の調査の内、滅菌線量確立のための基準となるAAMI法の検定試験結果を表1に示す。
表1 Sterility test results from irradiated devices at doses where it was expected that approximately 1% of tests would be positive（原論文1より引用）
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10-2 Sterility Test Mean Sterilization
SAL No.of Mean Results % Dose Employed
Products Bioburden Positive (kGy)
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Dose No. No. SAL SAL
(kGy) Positive Negative 10-6 10-3
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0.4 1 0.02 1 199 0.5 14.3
1-1.9 2 1.0 8 492 1.6 14.3 6.5
2-2.9 4 4.2 25 4,275 0.6 12.4 8.9
3-3.9 19 3.4 63 9,637 0.7 14.7 7.5
4-4.9 18 10.4 56 16,244 0.3 16.3 7.8
5-5.9 9 21.5 34 14,566 0.2 15.0 9.2
6-6.9 18 16.7 50 13,650 0.4 18.5 10.9
7-7.9 10 34.7 37 3,763 1.0 20.7 13.6
8-8.9 8 44.0 35 6,365 0.5 21.2 11.5
9-9.9 7 149.4 18 3,982 0.5 20.6 16.3
10.0 2 20.5 0 3,400 0.0 22.0
11.2 1 79.0 23 1,277 1.8 14.6
14.6 1 79.0 0 200 0.0 17.6
Not Not
specified 7 obtained 7 2,193 0.3 25.0
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10-2のSAL（滅菌）相当線量を照射した100製品の無菌試験で、陽性数2以下の場合検定合格(合格率92%を基準)とする。 806回の検定試験のうち不合格は18試験(2.2%)で、無菌試験の全体数(80600試料)のうち陽性数は357試料(0.44%)であった。これより、1%以上の陽性発現が偽陽性である可能性の低いこと、不合格の確率も理論値を下回ることが確認され、本法の信頼性を支持する結果を示した。また、Tallentireらも綿製の医療用具BBの抵抗性分布がSDR（標準抵抗性分布）の抵抗性より小さいことを報告した。
我国でも、ISO Method 1を国内医療用具に適用する際の問題点を検証するためBB抵抗性分布に関する研究が官民で実施された。国内の医療用具BBの抵抗性分布を表2に示す。
表2 Proportion of microbes of different resistance in different microbial populations.（原論文2より引用。 Reprinted from Radiat. Phys. Chem., Vol.52, M. TAKEHISA, H. SHINTANI, M. SEKIGUCHI, T. KOSHIKAWA, T. OONISHI, M. TSUGE, K. SOU, Y. YAMASE, S. KINOSHITA, H. TSUKAMOTO, T. ENDO, K. YASHIMA, M. NAGAI, K. ISHIGAKI, Y. SATO and J. L. WHITBY: THE RADIATION RESISTANCE OF THE BIOBURDEN FROM MEDICAL DEVICES, p. 21, Copyright (1998), with permission from Elsevier Science. ）
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D10(kGy) <1.0 1.5 2.0 2.5 2.8 3.1 3.4 3.7 4.0 4.2
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“Wet”devices .7364 .2135 .0285 .0158 .0052 .0005 .0000 .0000 .0000 .0000
“Dry”devices .5400 .2354 .1104 .0413 .0200 .0091 .0364 .0049 .0024 .0000
Total devices .6451 .2237 .0666 .0276 .0121 .0045 .0169 .0023 .0011 .0000
ISO/SDR .6549 .2249 .0630 .0318 .0121 .0079 .0035 .0011 .0007 .00007
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Note:Points where the D10 values of these distributions exceed the proportion allotted
in the SDR are highlighted in Bold
医療用具BB全体の抵抗性分布はSDRよりやや抵抗性を示し、全ドライ製品BBの抵抗性分布はSDRに比べさらに高い抵抗性を示した。この結果は、検定試験の合格確率を低下させることから、検定線量をSDRより約20%高くする必要を示唆する。さらに、低BB製品では、検定試験におけるBBの抵抗性増加の検出感度が低下したり、BBの微生物叢が工程環境により変化しSDRより抵抗性が高くなる可能性のあることも複数報告された。なお、同様な検定線量設定を行うISO 13409も同様の問題を内在させている。
この結果を受け、Method1及びISO13409の線量設定法の欠点を克服するため、Whitbyは日本の研究成果を考慮した2つの代替法を提案した。
ISO 13409及び比較した2つの新しい代替法の検定線量(V)と滅菌線量(S)を表3に示す。
表3 Verification(V) and sterilization(SAL 10-6)(S) doses from ISO/13409 & 2 new proposals.（原論文3より引用）
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Bioburden # samples ISO/1349 Proposal 1 Proposal 2
l---------------- Radiation dose(kGy) --------------------l
V S(1) S(2) V S V S
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1 20 1.7 14.3 25.0 l 3.4 19.6 4.4 20.4
1 50 2.4 14.3 25.0 l 4.4 19.6 5.8 20.4
1 100 3.0 14.3 25.0 l 5.2 19.6 5.8 20.4
10 20 3.5 17.8 25.0 l 6.0 22.2 7.8 23.8
10 50 4.5 17.8 25.0 l 7.0 22.2 9.2 23.8
10 100 5.3 17.8 25.0 l 7.8 22.2 10.2 23.8
100 20 6.0 21.3 25.0 l 8.6 24.8 11.2 27.2
100 50 7.1 21.3 25.0 l 9.6 24.8 12.6 27.2
100 100 8.0 21.3 25.0 l 10.4 24.8 13.6 27.2
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Note:S(1)is the calculated SAL(10-6) dose and S(2) is the 25kGy dose required,
when using ISO/TR13409
ISO 13409では、滅菌線量は25kGyに固定される。Proposal 1は、検定線量算出に2.6kGyのD10値を、最終SALまでの線量算出に3.6kGyのD10値を用いる。 Proposal 2は、表2の全ドライ製品BBの抵抗性分布にISO/TC198/WG2 N35(分離菌の抵抗性を用いた線量設定法)を準用し、上位1%の高抵抗性菌を除き次に強い菌のD10値(DL=3.4kGy)を用いてS=3.4kGy×(BB/SAL)、V=3.4kGy×(log10(BB)-log10(SAL(V))[但し、SAL(V)=1/(検定試験に使用するサンプル数)]の式から各々算出する。検定線量はSDRより大きく設定され、滅菌線量もBBに連動するよう改善されたが、監査試験に分離菌のD10値測定を必要とする点を実用上の問題点としている。
これに対し、KowalskiらはISO 13409に対応するログ式を用いた検定線量設定法の提案を準備している。これは、任意のBBにおいてSDRより高い抵抗性を想定して線量設定を行うシンプルな方法であり、信頼性と実用性の面からの議論が今後期待される。
コメント ：
医療用具の放射線滅菌規格は、従来各国で独特の規格が設けられており、国際的な医療用具流通において海外輸入製品に対しては独自の試験データの収集や類似の内容についても再試験の実施が課せられてきた。ISOの活動の高まりと呼応して医療用具の品質保証に関しても各国規格及び産業界の現状を基に、合理性と実用性を兼ね備える国際規格を策定するための議論がなされ、1995年に最初のISO放射線滅菌規格が発行された。その中での大きな進展は、生物学的インジケータ及び製品の無菌性確認を用いる従来の滅菌工程管理手法から脱却し、ナチュラルバイオバーデンの抵抗性評価に重点を置き、滅菌工程のバリデーションと線量測定を中心とする方法へ転換したことにある。現在までの使用経験を踏まえ、より有効性と実用性を兼ね備えた方法への改善や新方法開発のための研究や調査が継続的に行われている。線量設定や監査試験時のサンプル選択やサンプルサイズの設定、低バイオバーデン製品に対応した滅菌線量設定法の開発、監査頻度の検討などいくつかは規格あるいは技術レポートとして出版されようとしている。
また、ISO放射線滅菌規格のタイトルは「ヘルスケアプロダクトの放射線滅菌」となっており、医薬品を含む他の医療製品への放射線滅菌導入に対しても大きな影響を与えるものと考えられる。今後は、多様な製品のBBの抵抗性データとそれに基づく新たな方法の開発も必要となって来るであろう。
原論文１ Data source 1：
Gamma Radiation Sterilization Practice in the U.S. Device Industry
Joyce Hansen and James Whitby
Baxter HealthCare Corp.,Round Lake,IL,USA, The department of Microbiology and Immunology at the University of Western Ontario, London, Ontario, Canada
Med. Dev.& Diagn. Ind., 16(7), p.96(1994)
原論文２ Data source 2：
THE RADIATION RESISTANCE OF THE BIOBURDEN FROM MEDICAL DEVICES
M. TAKEHISA, H. SHINTANI, M. SEKIGUCHI, T. KOSHIKAWA, T. OONISHI, M. TSUGE, K. SOU, Y. YAMASE, S. KINOSHITA, H. TSUKAMOTO, T. ENDO, K. YASHIMA, M. NAGAI, K. ISHIGAKI, Y. SATO and J. L. WHITBY
Radia Ind. Co. Ltd.,168 Ooyagi, Takasaki, Gunma, 370 Japan, National Inst. Health Sci., Tokyo. Metro, Ind. Tech. Res. Inst., Koka. lab.,Japan Radio. Isotope Assoc., Akita Sumitomo Bakelite Co. Ltd., Asahi Medical Co. Ltd., Kawasumi Lab. Inc.,Japan Irradi. Service Co. Ltd., Terumo Corp., Toray Ind. Inc., Nikkiso Co. Ltd., Nippon Sherwood Medical Ind. Ltd., J.M.S. Corp., Nissho Corp., and Microbiology Dept., Univ. of Western Ontario.
Radiat.Phys.Chem., Vol.52, Nos.1-6. p21(1998)
原論文３ Data source 3：
Proposal and developments in Radiation Sterilization Dose Selection occurring within ISO/TC/198, intended to address current Problems.
James L. Whitby
Department of Microbiology, University of Western Ontario London, Canada
The 23rd Japan Conference on Radiation and Radioisotopes - Proceedings -, Dec 8-10, B601, p.1(1998)
参考資料１ Reference 1：
Sterilization of health care products - Requirements for validation and routine control - Radiation sterilization
International Organization for Standardization
Geneve, Switzerland
ISO International Standard No.11137(1995)
参考資料２ Reference 2：
Guideline for Gamma Radiation Sterilization
Association for the Advancement of Medical Instrumentation
3330 Washington Blvd., Suite 400 Arlington, VA 22201-4598 USA
ANSI/AAMI ST 32-1991, second ed. of AAMI RS(1992)
参考資料３ Reference 3：
ISO RADIATION STERILIZATION STANDARDS
Byron J. Lambert and Joyce M. Hansen
Guidant Corporation, 26531 Ynez Rd. Temecula, CA, 92591, USA, Sherwood Medical, 1951 Olive St.Louis, MO, 63103, USA
Radiat. Phys. Chem., Vol.52, Nos 1-6, p11(1998)
参考資料４ Reference 4：
資料 医療用具の滅菌バリデーションに関するガイドラインについて
日本医科器械学会 標準委員会
東京都文京区本郷3-39-15
医器学,Vol.68, No.7, p.295(1998)
参考資料５ Reference 5：
Sterilization of medical devices - Validation and routine control of sterilization by irradiation
European Committee for Standardization(CEN)
rue de Stassart 36, B-1050 Brussels,Belgium
EN 552(1994)
参考資料６ Reference 6：
IMPLEMENTING STANDARDS FOR RADIATION STERILIZATION THE CHALLENGES
EAMONN HOXEY, NICOLETTE THOMAS and ALAN TALLENTIRE
Medical Decice Agency, Hannibal Jpise. E;ephant and Castle, London, UK, Department Pharmacy, University of Manchester, Manchester M13 9PL, UK
Medical Device Technology , September, p.30(1995)
参考資料７ Reference 7：
DISTRIBUTION OF RADIATION RESISTANCES OF MICROBIOLOGICAL CONTAMINANTS OF A COTTON - BASED MEDICAL PRODUCTS
Yan Aoshuang and Alan Tallentire
Department of Pharmacy, University of Manchester, M13 9PL, United Kingdom
Radiat. Phys. Chem., Vol.46, p591(1995)
参考資料８ Reference 8：
A VERSATILE METHOD OF VERIFICATION TEST FOR RADIATION STERILIZATION
MASAAKI TAKEHISA
Radia Ind. Co. Ltd.,168 Ooyagi, Takasaki, Gunma, 370 Japan
Radiat. Phys. Chem., Vol.46,p293(1995)
参考資料９ Reference 9：
ISOに準拠した放射線抵抗性測定方法と滅菌保証に与える影響
関口正之
東京都立産業技術研究所、東京都世田谷区深沢2-11-1
平成8年度 東京都立アイソトープ総合研究所年報、登録第42号,p36(平成9年9月)
参考資料10 Reference 10：
Substantiation of 25kGy as a sterilization dose: a rational approach to establishing verification dose
J. B. Kowalski and A. Tallentire
Johnson & Johnson, Sterilization Science & Technology, P.O.Box 16594, New Brunswick, NJ, USA, Air Dispersion Ltd. Enterprse House, Manchester Science Park, Manchester, M15 6SE, UK
Radiat. Phys. Chem.,(in press)
キーワード：医療用具,放射線滅菌,無菌性保証,バリデーション,滅菌線量,国際標準化機構,ガイドライン,バイオバーデン
medical device, radiation sterilization, sterility assurance, validation, sterilization dose, International Organization of Standard(ISO), guideline, microbial burden
分類コード：010401、 010402、 010404