非経口製剤へ放射線滅菌を導入する際の課題

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作成： 1996/09/26 関口　正之データ番号　　　：010055 非経口製剤へ放射線滅菌を導入する際の課題目的　　　　　　：非経口製剤へのガンマ線滅菌法の応用放射線の種別　　：ガンマ線放射線源　　　　：ガンマ線照射装置線量（率）　　　：0 - 59kGy, 0 - 50kGy, 7.5 - 33kGy/h 利用施設名　　　：Isomedix Inc., Morton Grove,Ⅲ 照射条件　　　　：乾燥粉末、溶液、懸濁液、室温、液体窒素温度応用分野　　　　：医薬品、食品照射、包装材料、動物飼料概要　　　　　　：　非経口製剤や他の医薬品の最終滅菌にガンマ線滅菌を使用する利点と導入時の滅菌工程管理の内容を示した。滅菌線量の設定方法については、医療用具への適用との違いを述べ、照射した非経口製剤の適性評価方法、照射による分解を低減するための方法などを示した。乾燥粉末や凍結溶液あるいは凍結懸濁液の状態の製剤の場合、バイオバーデン試験(菌数、放射線抵抗性の測定)から算出した滅菌線量の範囲では、製品の活性低下や成分の分解は少なく、放射線処理の適用が十分可能であることを示した。詳細説明　　　　：　　　ガンマ線の高い透過力は、製品容器(バイアルなど)や包装材(多重包装、密封包装など)また錠剤形態(リポソームやモノクローラル抗体などの薬物デリバリーシステムなど)の選択の幅を広げ、最終滅菌における滅菌保証を高める。工程管理面では、パラメーターは線量を設定するための時間が唯一のものであり、迅速な線量評価や製品無菌試験を必要としないことが特徴である。ガンマ線滅菌では、製品についての最大許容線量、最大照射線量(Dmax)及び最小照射線量(Dmin)の設定を行う。最大許容線量は、製品の安定性が許容限度内に収まる最大線量であり、製品に照射される最大照射線量は、最大許容線量より低く、また、最小照射線量は滅菌線量以上でなければならない。Dmax／ Dmin比は、1.0に近いほど製品劣化のリスクは小さくなる。照射による製品の安定性を保つため、冷蔵、凍結、無酸素雰囲気、ラジカルスカベンジャー(照射による分解過程の情報に基づいて添加)やpH変化補正用緩衝液の共存、また水分の除去などが行われる。　　凍結したインシュリン溶液及び懸濁液、それぞれ組成の異なる状態で常温及び－196℃で照射した活性の変化を調べた。インシュリン溶液の場合を図1に示す。図1　Decrease in activity of the insulin solution sample. ●,Mouse convulsion test;▲,chromatographic data;(1) at room temperature;(2) at -196℃.（原論文1より引用。　Reproduced from Int. J. Appl. Radiat. Isotopes, Vol.32, p.753-756(1981), Fig.3(p.755), N.N.Soboleva, A.I.Ivanova, V.L.Talrose, V.I.Trofimov and V.P.Fredotov, Radiation Resistivity of Frozen Insulin Solutions and Suspensions; Copyright(1981), with permission from Elsevier Science.）　常温では、 5kGy（＝0.5Mrad)以下の線量で急速に活性が低下したが、-196℃では25kGy以上でも活性低下はほとんど認められなかった。インシュリン懸濁液の場合は、-196℃ではほとんど活性の低下は認められず、低温照射時の活性低下は50kGyで15%程度であった。このように低温照射は安定性へ寄与し、インシュリンの存在状態(溶液及び懸濁液)は活性に大きな違いを与えた。また、水共存系では、長期の安定性試験で照射後生成する過酸化水素による酸化の影響を調べる必要がある。例えば、バイアル入り粉末状非経口製剤と希釈水入り注射筒を一つのユニットで滅菌する目的から、注射用非経口製剤の希釈用ガンマ線照射水に残存する微量な過酸化水素の易酸化性医薬品への影響を調べた事例では、生物学及び化学的テストでも顕著な変化を認めないとする報告が示されている。　　滅菌線量の設定は、製品バイオバーデン(微生物の種類と数)と環境条件による抵抗性の変動を考慮し決定すべきである。非経口製剤については、表1に示す3つの方法がある。表1　非経口製剤に対する滅菌線量設定法. 原論文２の内容を参考にして作成。 ------------------------------------------------------------------------------- 　　方　法　　　　　　　　　　　特　徴 ------------------------------------------------------------------------------- 1,オーバーキル法　　　○長年医療用具で採用されてきたシンプルな滅菌線量設定法．（最小滅菌線量:25kGy）○ 25kGyの線量に影響を受けない製品に適用できる．　　　　　　　　　　　○バイオバーデンが小さい製品では過剰な照射となる．　　　　　　　　　　　○通常、放射線抵抗性とバイオバーデンのデータは必要ない． ------------------------------------------------------------------------------- 2,バイオバーデンに ○自然な状態で製品に存在するバイオバーデンの抵抗性をAAMI 基づく方法が仮定した抵抗性と比較，推定し滅菌線量を設定する方法．（AAMIガイドラインの　○方法は複雑な点もあるので的確に理解する必要がある．　方法1-3）　　　　　 ○微生物群が既知で，管理された環境で製造される製品が対象．　　　　　　　　　　　○製品の滅菌や衛生化の目的に適用できる．　　　　　　　　　　　○25kGyよりかなり低い線量設定が行われる場合が多い． ------------------------------------------------------------------------------- 3,特定菌に基づく方法 ○作業環境から分離したバイオバーデン中の最強菌に対する照射線量から滅菌線量を設定する方法．　　　　　　　　　　　○製薬製造業に最も適した方法とされる．　　　　　　　　　　 ○許容最大線量が小さく、放射線感受性の高い製品に適している．　　　　　　　　　　　○最強菌の抵抗性が放射線感受性菌に近く，またクラス100以上　　　　　　　　　　　　の良好な施設で作った製品では、滅菌線量はより小さくなる． ------------------------------------------------------------------------------- 　ここでは、バイオロジカルインジケータを使用する方法を採用している点で、最近のISOの放射線滅菌規格の線量設定法と異なっており、今後の研究と対応が注目される。　　抗生物質にガンマ線滅菌を導入した事例では、2年間のバイオバーデン調査から代表的菌株としてAspergillus属2株、Asp.fumigatus、Rodotorula属、Penicillium　oxalicum、Pseudomonas　maltophiliaを分離し、その放射線抵抗性(D値：90%殺菌線量)を測定した。その結果を表2に示す。表2　Destrution of Microorganisms by ⁶⁰^Co-Irradiation (1Mrad=10kGy).（原論文3より引用。　Reproduced with permission from Pharm. Sci., Vol.72, No.1, p23-24(1983), Tab.1(p.24), K.Tsuji, P.D.Rahn and K.A.Steindler, 60Co-Irradiation as an Alternate Method for Sterilization of Penicillin G, Neomycin, Novobiocin, and Dihydrostreptmycin.） -------------------------------------------- Microorganism D-Value, Mrads -------------------------------------------- Aspergillus species UC 7297 0.028 UC 7298 0.027 A. fumigatus (UC 7299) 0.015 Rhodotorula species (UC 7300) 0.046 Pen. oxalicum (UC 7269) 0.15 Pseud. maltophilia (UC 1885) 0.018 B. pumilus spore (ATCC 27142) 0.19 -------------------------------------------- 　指標微生物のBacillus　pumilus以上の抵抗性を持つ微生物はなかった。この結果から、バイオバーデンの最強菌Pen.oxalicumのD値(1.5kGy)を10^-⁶の滅菌保証を与える最小照射線量(MID)の算出式、D値×(6+1)に代入し、10.5kGyの滅菌線量を得た。また、照射装置の線量分布のDmax／Dmin比は1.3であるので、製品が受ける最大照射線量は13.7kGyとなり、この線量における抗生物質の分解率を、ペニシリンGが0.8%、ネオマイシンが1.6%、ノボビオシンが3.2%、ジヒドロストレプトマイシンが1.3%と評価した。また、これらから放射線分解の過程で生じる物質は、酸や塩基、加水分解、酸化処理により生じるものと同じであり、照射に伴う特異な分解生成物は認められないことを明らかにした。コメント　　　　：　従来低温滅菌に用いられてきたエチレンオキサイドガスは、発ガン性を持つことが明らかになり、作業者や環境、患者への悪影響を防ぐため、各分野で厳しい使用規制と管理が行われている。医薬品には熱に不安定なものが多いため、代替法の開発は重要な課題であり放射線処理が検討されるようになってきた。医薬品についての放射線滅菌を許可している国は、現在のところオーストラリア、英国、米国、イスラエルなどであり、まだ少数である。その主たる対象製品は、注射薬、眼薬などで、国によっても異なっている。また、許可している国であっても滅菌法を他の滅菌法から放射線滅菌法に変更する際には新薬の申請手続きを必要とする場合もある。非経口製剤の放射線に対する適合性は、滅菌後においても製品組成及び製品の完全性が、物理、化学、微生物、治療、毒性学上の許容範囲にとどまることが要求される。安定性の評価については、変色や臭い、物性(粘性、均質性、溶解性、混濁性、pH)、分解、毒性などを製品、容器、包装材料、賦形剤や着色剤、その他の添加剤について行う必要がある。具体的な条件としては、多数回の照射や一度に多量の照射、製品有効期間中の通常条件下及び高温での保存、製品出荷、保管時の最悪条件での保管での測定をあげることができる。　　微生物学的には、非経口製剤の原料の化学的組成や製剤としての物理的状態が多様であり、これがバイオバーデンの存在状態(菌数と放射線抵抗性)により複雑な影響を与えると考えられる。医療用具では、通常常温・常湿で照射されるので、その時の微生物の放射線抵抗性に基づき滅菌線量が評価される。しかし、非経口製剤では照射中及び照射後の安定性を高めるため、照射環境も凍結乾燥、凍結溶液、液体、低温、真空中及び不活性ガス雰囲気中での照射も研究あるいは実際に行われており、微生物の放射線抵抗性も条件に応じて変動する。そのため、バイオバーデンの放射線抵抗性の評価や滅菌線量設定に医療用具での情報をそのまま適用することは難しい。従って、滅菌線量設定についての方法論も基本的アプローチは同じであっても、個々の製品毎に配慮しなければならない部分が多くなるであろう。最新のヘルスケア製品の放射線滅菌についてのISO規格では、基本的に製品に自然に存在する微生物の放射線抵抗性に基づいた滅菌線量の設定と25kGy滅菌線量の使用(同じ方法論の基にロットサイズの小さい製品や希に生産される製品を対象とする制限を設けている)を示している。一方、 PDAのテクニカルレポートNo.11では上記の方法の基となったAAMIの線量設定法の他にバイオロジカルインジケータを用いた2つの方法を示している。バイオロジカルインジケータでは、人為的に抵抗性菌を分離培養し、紙あるいは製品ダミーに付加させて放射線抵抗性を評価するが、バイオバーデンの真の抵抗性を評価しているかどうかが問題とされる。また、ISOのMethod1は、医療用具で得られた標準的抵抗性分布に基づいて滅菌線量を設定する方法であり、医薬品についてはこれに対応する研究が行われていないので、単純に適用することはできない。原論文１ Data source 1： Radiation Resistivity of Frozen Insulin Solutions and Suspensions, N.N.Soboleva, A.I.Ivanova, V.L.Talrose, V.I.Trofimov and V.P.Fredotov, Institute of Chemical Physics of the Academy of Sciences of the U.S.S.R.,Moscow, U.S.S.R., The Research Institute for Biological Testing of Chemicals, Moscow, U.S.S.R., Institute of Experimental Endocrinology and Hormon Chemistry, Moscow, U.S.S.R. Int. J. Appl. Radiat. Isotopes, Vol.32, p.753-756(1981) 原論文２ Data source 2： Gamma Processing Technology: An Alternative Technology for Terminal Sterilization of Parenterals, B. D. Reid, Nordion International, Inc., Kanata, Ontario, Canda PDA J. Pharm. Sci. Technol., Vol.49, No.2, p83(1995) 原論文３ Data source 3： ⁶⁰Co-Irradiation as an Alternate Method for Sterilization of Penicillin G, Neomycin, Novobiocin, and Dihydrostreptmycin, K.Tsuji, P.D.Rahn and K.A.Steindler, Control Analytical Research and Development, The Upjohon Co., Kalmazoo, MI 49001 J. Pharm. Sci., Vol.72, No.1, p23-24(1983) 参考資料１ Reference 1： Sterillization of Parenterals by Gamma Radiation Microbiology Sub-committee, Radiation Sterilization Task Force J. Parenter. Sci. Technol., Vol.42(supplement), Technical Report No.11(1988) 参考資料２ Reference 2： A Review: Radiation Sterilization of Pharmaceuticals G.P.Jacobs Department of Pharmacy, School of Pharmacly, Hebrew University-Hadassah Medical School,P.O.B. 12065,Jerusalem, Israel 91120 Radiat. Phys. Chem., Vol.26, No.2, p133(1985) 参考資料３ Reference 3： Guide for Radiation Sterilization of Pharmaceuticals and Decontamination of Raw Materials N.G.S.Gopal*, K.M.Patel*, G.Sharma*, H.L.Bhalla**, P.A.Wills*** and N.Hilmy**** *SED, BARC, Bombay-400 085, India, **Bombay College of Pharmacy, Kalia, Bombay-400 098, India, ***Isotope Division, AAEC, Lucas Height Research Laboratory, Private Mail Bag, Sutherland, NSW, Australia, ****National Atomic Energy Agency, Jalan Centre, Pasar Jumat, P.O. Box 2, Kebayoraon Lama, Jakarta Selatan, Indonesia Radiat. Phys. Chem., Vol.32, No.4, p619 (1988) 参考資料４ Reference 4： Recent Developments in the Radiation Sterilization of Pharmaceuticals G.P.Jacobs* and P.A.Wills** *School of Pharmacy, Hebrew University of Jerusalem, P.O. Box 12065, Jerusalem, Israel 91 120, **Lucas Heights Centre, Australian Atomic Energy Commission, New Illawarra Road, Lucas heights, NSW Australia Radiat. Phys. Chem., Vol.31, Nos4-6, p685(1988) 参考資料５ Reference 5： Radiation Sterilization of Pharmaceutical Ophthalmic Ointments, M.L.Botelho*, M.C.Godinho**, M.Partidario** and M.E.Andrade**, *Physics Department, ICEN, LNETI, E.N.no 10, 2685 Sacavem, Portugal., **Laboratorios Pfizer, Apartado 1402, 1012 Lisboa Codex, Portugal Radiat. Phys. Chem.,Vol.42, Nos4-6, p605(1993) 参考資料６ Reference 6： Radiation Treatment of Pharmaceuticals A.M.Dam*, L.G.Gazso*, S.Kaewpila** and I. Maschek***, *Frederic Joliot-Curie National Institute for Radiobiology and Radiohygiene, P.O.Box 101, 1775 Budapest, Hungary, **Office of Atomic energy for Peace, Biological Science Division, Bangkok, Thailand, ***Gedeon Richter Pharmaceutical Factory, Budapest, Hungary Radiat. Phys. Chem., Vol.47, No.3, p515(1996) 参考資料７ Reference 7： The Reconstitution of powders for injection with (γ-radiated water J.P.Jacobs* and ELI Eisenberg** *Department of Pharmacy,School of Pharmacy, Hebrew University of Jerusalem, P.O. Box 12065, Jerusalem, Israel, **Soreq Nuclear Research Centre, Doar Yavne, Israel. Int. J. Appl. Radiat. Isotopes., Vol.32, p.180(1981) 参考資料８ Reference 8： The Radiation Sterilization of Pyrogen-free Water in Polyethylene Sachets T.A.Du.Plessis Radiation Technology Subdivision, Atomic Energy Board, Privete Bag X26, Pretoria, South Africa Radiat. Phys. Chem., Vol.14, p289(1979) 参考資料９ Reference 9： Sterilization of health care products - Requirements for validation and routine control - Radiation sterilization International Organization of Standardization ISO 11137 (1995) キーワード：非経口製剤、医薬品、放射線滅菌、滅菌保証、滅菌線量設定、バイオバーデン、品質保証、 parenterals, pharmaceutical products, radiation sterilization, sterility assurance, sterilization dose setting, bioburden,qualitiy assurance 分類コード：010402,010403,010404
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